关于兽药生产(chǎn)企业执行GMP过程中(zhōng)质(zhì)量管理(lǐ)薄弱环节的几点思考

关于兽药生产(chǎn)企业执行GMP过程中(zhōng)质(zhì)量管理(lǐ)薄弱环节的几点思考

 

张秀英，顾进华，陈莎莎，赵 晖，杨秀玉，陈先國(guó)∗

（ 中(zhōng)國(guó)兽医(yī)药品监察所（ 农业农村部兽药评审中(zhōng)心），北京 100081）

 

兽药是用(yòng)于预防、治疗、诊断动物(wù)疾病或者有(yǒu) 目的地调节动物(wù)生理(lǐ)机能(néng)的物(wù)质(zhì)，它不同于一 般商(shāng)品，是一种比较特殊的商(shāng)品，本身具(jù)有(yǒu)明显不 同于其他(tā)商(shāng)品的特点，要求其具(jù)有(yǒu)安(ān)全、有(yǒu)效、质(zhì)量 可(kě)控的属性。兽药产(chǎn)品质(zhì)量高低不仅与企业自身 的技(jì )术水平有(yǒu)关，更与企业的质(zhì)量管理(lǐ)水平密切相关，《 兽药管理(lǐ)条例》 要求从事兽药生产(chǎn)的企业应当执行兽药生产(chǎn)质(zhì)量管理(lǐ)规范（简称“ GMP）。实施兽药ＧＭＰ对于保 证兽药质(zhì)量，完善企业质(zhì)量體(tǐ)系，提高企业信誉，保 证动物(wù)用(yòng)药的安(ān)全有(yǒu)效以及提高兽药的市场竞争 力，都具(jù)有(yǒu)巨大的推动作(zuò)用(yòng)。

 

 

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正确理(lǐ)解新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 质(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念

 

 

近年来，國(guó)际上药品质(zhì)量管理(lǐ)的理(lǐ)念从起初的“质(zhì)量源于检验” （ ＱｂＴ） 到“ 质(zhì)量源于生产(chǎn)” （ＱｂＰ），进而发展到“ 质(zhì)量源于设计” （ＱｂＤ），到21世纪，美國(guó)提出了药品质(zhì)量风险管理(lǐ)的理(lǐ)念。这就意味 着药品要从研发源头设计最终产(chǎn)品的质(zhì)量，即需确 定目标药物(wù)的质(zhì)量概况，明确原料药和辅料的关键 质(zhì)量属性以及选择合适的生产(chǎn)工(gōng)艺，结合控制策略 来完善药物(wù)研发方案，在此基础上针对药品质(zhì)量进 行风险管理(lǐ)。美國(guó)食品药品监督管理(lǐ)局（ 简称“ＦＤＡ” ） 提出需要在药品 质(zhì)量管理(lǐ)的全过程做好风险管理(lǐ)，药品生产(chǎn)企业应 当建立风险评价系统。到目前為(wèi)止，药品风险管理(lǐ) 的基本方法主要有(yǒu)两种，一是将风险管理(lǐ)这一理(lǐ)念 贯彻落实到药品生产(chǎn)企业的质(zhì)量管理(lǐ)过程中(zhōng)，及时 对药品进行风险评估排查；二是能(néng)够从药品和工(gōng)艺 出发，进行检查，排除风险隐患，合理(lǐ)分(fēn)配资源。2005 年11月，國(guó)际人用(yòng)药品注册技(jì )术协调会 在美國(guó)芝加哥(gē)举行专家工(gōng)作(zuò)组会议，正式发 布质(zhì)量风险管理(lǐ)指南 Ｑ９ ，这是第一个专门针对 制药行业解决质(zhì)量风险管理(lǐ)（ ＱＲＭ） 问题，并得到國(guó)际认可(kě)的指南。

 

《兽药生产(chǎn)质(zhì)量管理(lǐ)规范（２０２０年修订）》（以下简称“ 新(xīn)版兽药ＧＭＰ”）  明确要求企业应当建立符合兽药质(zhì)量管理(lǐ)要求的质(zhì)量目标，将兽药有(yǒu)关安(ān) 全、有(yǒu)效和质(zhì)量可(kě)控的所有(yǒu)要求，系统地贯彻到兽 药生产(chǎn)、控制及产(chǎn)品放行、贮存、销售的全过程中(zhōng)， 确保所生产(chǎn)的兽药符合注册要求。在硬件设施要 求上，生产(chǎn)企业既考虑所生产(chǎn)产(chǎn)品的全过程控制， 确保产(chǎn)品药效与注册产(chǎn)品一致性，同时也充分(fēn)考虑 产(chǎn)品生产(chǎn)过程安(ān)全风险、 生产(chǎn)产(chǎn)品的质(zhì)量安(ān)全风 险、引发的食品安(ān)全风险和环境安(ān)全风险。兽药GMP明确“ 企业质(zhì)量风险管理(lǐ)是在整个产(chǎn)品生产(chǎn) 周期中(zhōng)采用(yòng)前瞻或回顾的方式，对质(zhì)量风险进行识 别、评估、控制、沟通、审核的系统过程” 。也就意味 着兽药生产(chǎn)企业质(zhì)量责任从原来的每批产(chǎn)品质(zhì)量 保证扩展到从开始研发、上市直至退市的所有(yǒu)阶段 均应对其所生产(chǎn)的兽药质(zhì)量负责。

 

新(xīn)版兽药GMP的实施过程，也是企业不断优 化质(zhì)量管理(lǐ)水平，在市场竞争中(zhōng)加强自身实力的过 程。如今社会，兽药生产(chǎn)企业机遇与挑战并存，行 业间的竞争不再是拼成本了，而拼的是企业的研发 水平、 生 产(chǎn) 产(chǎn) 品 的 质(zhì) 量 水 平。真 正 按 要 求 执 行GMP，可(kě)以很(hěn)大程度上提高企业的质(zhì)量管理(lǐ)水平， 生产(chǎn)出高质(zhì)量的产(chǎn)品，有(yǒu)助于企业不断做强做大。

 

2

兽药 ＧＭＰ 执行过程中(zhōng)质(zhì)量管理(lǐ)薄弱环节

 

 

从施行新(xīn)版兽药GMP后，各企业在质(zhì)量管理(lǐ)方面水平都有(yǒu)了大幅提高，对兽药质(zhì)量管理(lǐ)的理(lǐ)念 得到了进一步提升，管理(lǐ)體(tǐ)系进一步完善，在质(zhì)量 管理(lǐ)方面的硬件、人力和时间等方面投入都有(yǒu)所增 加，质(zhì)量有(yǒu)了进一步保证。可(kě)以说，新(xīn)版兽药GMP实施后，兽药企业的硬件设施和软件管理(lǐ)均有(yǒu)了一 定质(zhì)的飞跃。但由于新(xīn)版兽药GMP与前一版相 比，对企业的质(zhì)量保证、质(zhì)量控制等的相关管理(lǐ)要 求和标准有(yǒu)了较大提高，新(xīn)旧版兽药GMP质(zhì)量管 理(lǐ)和质(zhì)量控制主要不同点见表１，企业在理(lǐ)解和 执行过程中(zhōng)还需要一个逐步提高和转化的过程， 一些企业对新(xīn)的质(zhì)量管理(lǐ)要求的理(lǐ)解还只是停 留在纸面上，并未真正落实执行， 因此在此后一 段时间内会存在一定问题，影响着企业管理(lǐ)理(lǐ)念 的发展。

 

2.1 生产(chǎn)企业尚未完全掌握质(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念

 

部分(fēn) 生产(chǎn)企业管理(lǐ)理(lǐ)念未完全提升至质(zhì)量源于设计和 风险管理(lǐ)的层次上，与要求尚有(yǒu)一定差距。生产(chǎn)企 业对新(xīn)版兽药GMP质(zhì)量管理(lǐ)和质(zhì)量控制中(zhōng)的新(xīn)增 内容尚未完全掌握实质(zhì)内涵，各GMP企业虽制定 了相关文(wén)件， 但内容并不都合理(lǐ)， 操作(zuò)性尚不强。兽药生产(chǎn)企业多(duō)把关注重点放在公(gōng)司的发展方向、 产(chǎn)品的销售目标上，针对质(zhì)量目标的内容不足，生 产(chǎn)的想法还停留在检验合格上， 缺乏质(zhì)量保证策 略。企业在通过GMP检查后，未结合生产(chǎn)实际情 况完善相关要求，存在执行与规定两层皮的情况。如洁净级别的动态监测是目前企业比较薄弱的环 节，企业已经习惯了接受原来的有(yǒu)资质(zhì)洁净检测机 构出具(jù)检测报告，在企业按新(xīn)版兽药GMP要求对 洁净级别动态监测时，对于布点位置、布点数量、监 测频率和监测要求掌握不够，动态监测理(lǐ)念未真正 建立，不能(néng)真正保证生产(chǎn)时直接影响产(chǎn)品的微生物(wù) 负荷水平。

 

２.２ 质(zhì)量管理(lǐ)力量和水平尚不能(néng)满足需要

 

新(xīn)版 兽药GMP 增加了质(zhì)量管理(lǐ)方面内容，强化了质(zhì)量 控制与质(zhì)量保证的要求。GMP要求中(zhōng)对质(zhì)量专职 人员的要求有(yǒu)别于其他(tā)制造业，质(zhì)量专职人员為(wèi)履 行好职责，需要具(jù)备工(gōng)艺、设备、计量、检验、法规等 方面的知识。目前一些生产(chǎn)企业负责人还停留在 老思路上，在质(zhì)量管理(lǐ)的执行上流于形式，未增加 质(zhì)量保证和质(zhì)量控制的人员数量，不能(néng)通过充分(fēn)有(yǒu)效的培训保证配置的人员具(jù)备相应的能(néng)力，使质(zhì)量 专职人员能(néng)结合专业知识，充分(fēn)运用(yòng)质(zhì)量风险管理(lǐ) 工(gōng)具(jù)，保证产(chǎn)品质(zhì)量符合法规要求 。在检查中(zhōng)常 发现生产(chǎn)企业检测设备校准后未进行确认、检验未 溯源至法定标准物(wù)质(zhì)、 检测方法未进行验证与确 认、留样与持续性考察样品混淆、未按要求进行持 续稳定性考察、未对产(chǎn)品进行质(zhì)量回顾分(fēn)析、对生 产(chǎn)过程中(zhōng)产(chǎn)生的各种偏差没有(yǒu)记录等各种问题。一个新(xīn)时代的有(yǒu)良好发展的生产(chǎn)企业，必然是走向 生产(chǎn)自动化程度越来越高，企业生产(chǎn)人员减少，质(zhì) 量专职人员增加的发展方向。试想如果一个无菌 兽药生产(chǎn)企业，并无微生物(wù)知识的质(zhì)量专职人员， 对洁净度监测的菌种培养、培养基质(zhì)量控制、污染 菌的鉴定等缺少基本常识，那这个企业无菌产(chǎn)品的 质(zhì)量也就可(kě)想而知了。

 

２.３ GMP管理(lǐ)文(wén)件执行不到位

 

新(xīn)版兽药GMP自2020年6月1日起施行，要求所有(yǒu)兽药生产(chǎn)企 业均应在2020年6月1日日前达到新(xīn)版兽药GMP要求。这就要求所有(yǒu)兽药生产(chǎn)企业必须在两年内 完成生产(chǎn)車(chē)间重建或改造、管理(lǐ)文(wén)件的建立、以及 试运行过程。部分(fēn)企业在完成車(chē)间硬件投入后，在 文(wén)件的制订和执行上应付较多(duō)，在GMP检查过程 中(zhōng)可(kě)以看到很(hěn)多(duō)抄袭痕迹，甚至连文(wén)件中(zhōng)规定的部 门和人员都与企业现行组织机构对应不上，咨询机 构存在其中(zhōng)的印迹很(hěn)深。一些生产(chǎn)企业负责人也 仍存在着重硬件轻软件的老观念，常以投入硬件设施為(wèi)衡量企业水平的指标，在完成GMP检查后，将GMP文(wén)件随处丢弃、或尘封在档案室中(zhōng)，操作(zuò)人员 并不能(néng)看到生产(chǎn)操作(zuò)工(gōng)艺、清洁规程等，实际操作(zuò) 并不对照执行，诸多(duō)操作(zuò)流程达不到GMP 生产(chǎn)要 求。当实际操作(zuò)与文(wén)件无法对应时，企业也并 不组织相关部门和人员进行及时修订更新(xīn),GMP要求的“ 写我所做，做我所写、记我所做” 成為(wèi)空谈。在飞行检查、监督抽检时，检查人员找不到想要的 文(wén)件也是常态。

 

２.４ 风险管理(lǐ)意识还比较缺失

 

质(zhì)量风险管理(lǐ)是 在整个产(chǎn)品生命周期中(zhōng)采用(yòng)前瞻或回顾的方式，对 质(zhì)量风险进行识别、评估、控制、沟通、审核的系统 过程。兽药GMP管理(lǐ)中(zhōng)应当根据科(kē)學(xué)知识及经验 对质(zhì)量风险进行评估，以保证产(chǎn)品质(zhì)量 。王元 等调研发现 ＩＣＨ Ｑ９ 在我國(guó)人用(yòng)疫苗生产(chǎn)企业适用(yòng) 性较好，但个别执行环节存在偏差，个别企业质(zhì)量 风险管理(lǐ)尚未 100％ 覆盖疫苗全生命周期中(zhōng)的药品 研发、技(jì )术转移和产(chǎn)品终止阶段 ，这是药品生产(chǎn) 企业经过 10多(duō)年GMP贯彻实施后的结果。而兽 药生产(chǎn)企业新(xīn)版GMP实施较晚，理(lǐ)念认识尚不足， 风险管理(lǐ)的要求认识不够， 对风险因素的研判程 度、风险工(gōng)具(jù)如何选择、在产(chǎn)品生命周期不同阶段 如何更好实施风险管理(lǐ)等方面存在困惑。在按新(xīn) 版兽药GMP要求检查时，风险评估报告也多(duō)是按 模板复制，对从研发、生产(chǎn)、贮存和流通各环节的全 面风险评估较差，风险评估的报告往往流于形式上 的打分(fēn)，而无具(jù)體(tǐ)数据回顾分(fēn)析等实质(zhì)性内容。在 监督抽检中(zhōng)查到企业不合格的产(chǎn)品时，一般企业往 往仅根据自检合格而判定产(chǎn)品质(zhì)量没有(yǒu)问题，企业 对产(chǎn)品质(zhì)量的认识依然停留在检验论，并没有(yǒu)全过 程质(zhì)量控制和风险分(fēn)析的理(lǐ)念；在监督抽检中(zhōng)，也 常会出现由于清洁不彻底或交叉污染而导致检验 机构对产(chǎn)品判定非法添加的情况，由此可(kě)见企业的 风险评估报告和风险管理(lǐ)存在着较大的缺位。

 

3

加强质(zhì)量管理(lǐ)，扎实推进GMP工(gōng)作(zuò)

 

 

為(wèi)切实保证新(xīn)版兽药GMP的质(zhì)量管理(lǐ)要求落实到位，针对目前存在的问题，企业可(kě)以从下面四 个方面进一步采取措施。

 

3.1 确定质(zhì)量目标，提升质(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念

 

兽药生产(chǎn)企业提高产(chǎn)品质(zhì)量就必须依法依规规范兽药生产(chǎn) 环节，将生产(chǎn)质(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念贯彻到每一个环节中(zhōng)，真 正从产(chǎn)品设计的研发入手，贯彻生产(chǎn)、验收、入库、储 存、使用(yòng)等各方面，将质(zhì)量目标體(tǐ)现在每一个生产(chǎn)环 节中(zhōng)，切实适用(yòng)于具(jù)體(tǐ)产(chǎn)品和质(zhì)量活动，量化完成质(zhì) 量目标的工(gōng)作(zuò)指标。生产(chǎn)企业更要加强对产(chǎn)品设计 端的重视，从研发开始就必须有(yǒu)严谨的质(zhì)量意识，不 盲目改变处方和生产(chǎn)工(gōng)艺，做到成本、质(zhì)量和效果兼 顾。生产(chǎn)企业建立合理(lǐ)的质(zhì)量目标后，可(kě)通过质(zhì)量 回顾来检查质(zhì)量目标的达成情况，同时提出兽药生 产(chǎn)管理(lǐ)和质(zhì)量管理(lǐ)的改进措施 。

 

3.2 增强和提高质(zhì)量管理(lǐ)能(néng)力

 

质(zhì)量人员承担着 质(zhì)量保证和质(zhì)量控制的双重责任，兽药生产(chǎn)企业中(zhōng) 常设置质(zhì)量管理(lǐ)（ ＱＡ） 和质(zhì)量控制（ ＱＣ） 两个角色， 在传统的 ＧＭＰ 管理(lǐ)中(zhōng)，ＱＣ 的职责是很(hěn)明确的，承 担着产(chǎn)品的检验职责，随着新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 的实施， ＱＣ 不仅要担负起原辅料、包装(zhuāng)材料、中(zhōng)间产(chǎn)品、成 品和工(gōng)艺用(yòng)水等的检验任務(wù)，还需负责方法的验证 与确认、设备的检定校准和确认、仪器和标准物(wù)质(zhì) 的期间核查、产(chǎn)品的持续稳定性考察和洁净级别的 动态监测等工(gōng)作(zuò)。新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 中(zhōng)新(xīn)增的质(zhì)量管 理(lǐ)内容，如风险管理(lǐ)、偏差处理(lǐ)、变更控制、纠正措 施与预防措施、产(chǎn)品质(zhì)量回顾分(fēn)析等离不开 ＱＡ 的 组织和参与。企业必须增强质(zhì)量管理(lǐ)部门人员力 量，聘用(yòng)具(jù)备这方面能(néng)力的专职人员，加大质(zhì)量管 理(lǐ)方面的投入，加强新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 的质(zhì)量管理(lǐ)方 面的培训，切实做好质(zhì)量管理(lǐ)。

 

3.3  保证文(wén)件的可(kě)执行性和可(kě)操作(zuò)性

 

从目前兽 药生产(chǎn)企业的 ＧＭＰ 执行情况看，文(wén)件的制定与执 行常出现偏差，尤其在新(xīn)增内容方面与法规的差距 较大。如在偏差管理(lǐ)上要求任何偏离生产(chǎn)工(gōng)艺、物(wù) 料平衡限度、 质(zhì)量标准、 检验方法、 操作(zuò)规程的情 况，均应作(zuò)為(wèi)偏差处理(lǐ)。出现偏差对于任何企业来 说都是不可(kě)避免的，但企业常常意识不到偏差的出 现，有(yǒu)了偏差不报告、 不记录、 不启动偏差处理(lǐ)程 序。苏凯经对ＱＬ制药公(gōng)司偏差原因分(fēn)析，发现 偏差发生多(duō)為(wèi)人员因素，对人员惯性操作(zuò)、人员疏忽或人员错误操作(zuò)没有(yǒu)进行深入彻底调查，只是以 人员因素為(wèi)原因结束调查，没有(yǒu)找到偏差产(chǎn)生的根 本原因，导致人员原因产(chǎn)生的偏差数量不但没有(yǒu)减 少，反而均是历年最高。从该例子可(kě)看出，企业在 质(zhì)量管理(lǐ)中(zhōng)对偏差处理(lǐ)、变更管理(lǐ)、纠正措施与预 防措施等等这些 ＧＭＰ 理(lǐ)念需要仔细审视，理(lǐ)清弱 项，真正在新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 的执行中(zhōng)领会和融入质(zhì) 量管理(lǐ)要点，充分(fēn)展现新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 的质(zhì)量管理(lǐ) 核心，通过在实践中(zhōng)的不断回顾，检查原文(wén)件存在 的问题，不断根据实际情况完善文(wén)件，保证执行文(wén) 件的实时动态修订，真正做到写与做的统一。同时 加强质(zhì)量管理(lǐ)人员的管理(lǐ)，保证 ＧＭＰ 行之有(yǒu)效。

 

３.４ 真正建立风险管理(lǐ)机制

 

产(chǎn)品质(zhì)量风险无处 不在，企业需加强人员培训，提高大家风险管理(lǐ)的 理(lǐ)念，真正理(lǐ)解风险管理(lǐ)的必要性，将质(zhì)量风险管 理(lǐ)标准操作(zuò)规程切实贯穿兽药生产(chǎn)的全过程，充分(fēn) 运用(yòng)好风险管理(lǐ)工(gōng)具(jù)， 做好各方面的质(zhì)量风险评 估。卢衍明对化學(xué)原料药生产(chǎn)中(zhōng)的质(zhì)量风险管理(lǐ) 进行了研究，分(fēn)析了化學(xué)原料药生产(chǎn)过程中(zhōng)的常见 风险问题，也提出了在对原料药生产(chǎn)过程中(zhōng)的风险 控制方面，尚处在起草(cǎo)阶段，缺少一套科(kē)學(xué)、完整的 实施模式 。基于此，在进行质(zhì)量风险管理(lǐ)过程 中(zhōng)，应以兽药生产(chǎn)过程為(wèi)切入点，生产(chǎn)企业应归纳 出与兽药生产(chǎn)质(zhì)量有(yǒu)关的问题，选取合适管理(lǐ)方式 对其管理(lǐ)效果进行评价。在此过程中(zhōng)，可(kě)以运用(yòng)到 诸如故障树分(fēn)析、危害分(fēn)析、关键控制点、预先危害 分(fēn)析等相关的风险控制方法。《 兽药生产(chǎn)质(zhì)量管理(lǐ) 规范（２０２０ 年修订） 指南》 中(zhōng)列出了一些实例，可(kě)供 學(xué)习借鉴。

 

随着新(xīn)版兽药 ＧＭＰ 的实施，相关质(zhì)量控制和 保障等关键问题会不断引起行业的关注和重视。兽药企业在硬件提升的基础上，还需进一步领会新(xīn) 版兽药 ＧＭＰ 理(lǐ)念的真谛，在实践中(zhōng)不断提升自身 质(zhì)量管理(lǐ)和质(zhì)量控制能(néng)力。本着促进兽药行业高 质(zhì)量发展，进一步贯彻落实兽药新(xīn)版 ＧＭＰ 的目的， 对兽药新(xīn)版 ＧＭＰ 的实施提出的几点思考，希望有(yǒu) 助于兽 药 生 产(chǎn) 企 业 的 发 展， 切 实 提 升 兽 药 产(chǎn) 品 质(zhì)量。

 

来源：《中(zhōng)國(guó)兽药杂志(zhì)》2024年第3期